91 探花 98.1%的肿瘤羁系率！汤朝日团队制备TPZP纳米药物冲破性擢升抗肿瘤后果

发布日期：2024-10-06 20:33 点击次数：131

肿瘤动作宇宙限度内主要的致死疾病之一91 探花，其调理本事的翻新与冲破一直是医学经营的热门。传统的化疗药物由于枯竭靶向性，时时在杀伤肿瘤细胞的同期，也对平素细胞形成毁伤，反作用彰着。是以怎么擢升药物的靶向性、增强疗效、减少反作用一直是抗肿瘤经营责任者追求的测度打算。

缺氧是实体肿瘤的共同特征，被以为是肿瘤调理的最好靶点之一。缺氧激活前药（Hypoxia Activated Prodrugs， HAPs）在缺氧条款下不错调动为高细胞毒性物资，从而杀死实体肿瘤中的缺氧细胞，而对平素组织则具有较低的细胞毒性。因此，HAPs被以为是一种具有后劲的肿瘤调理才略。

替拉扎明（Tirapazamine，简称TPZ）是一种HAP，TPZ在平素的氧气环境中不具有显耀的细胞毒性，但在低氧条款下，它不错通过单电子复原反映和脱水生成高毒性的苯并三嗪基（BTZ）目田基。这种高毒性的BTZ目田基好像与细胞内的DNA互相作用，并引起其结构的破裂，从而导致细胞的凋一火。

这一机制使得TPZ好像针对缺氧的肿瘤区域进行选拔性调理。然则，替拉扎明（TPZ）天然在早期临床经营中露馅出后劲，但在III期临床测验中却因患者肿瘤内缺氧水平不及而未能展现活命上风。因此，怎么擢升TPZ的调理后果，成为科研东说念主员亟待科罚的问题。

2024年2月5日，中国科学院长春诓骗化学经营所汤朝日团队助理经营员徐亚军为第一作家在National Science Review（IF 20.7）在线发表题为“Introducing urea into the tirapazamine derivatives to enhance anti-cancer therapy”（引入脲基制备替拉扎明养殖物增强抗癌调理）的经营论文。该经营显耀擢升了TPZ的调理后果。

该经营最初引入脲基合成了一系列含脲基的TPZ养殖物（urea-containing TPZ derivatives， UTPZs）。细胞毒性推行标明，这些养殖物与TPZ比较露馅出加多的缺氧细胞毒性（9.51到30.85倍），同期保捏了缺氧选拔性。其中一种养殖物TPZP，在保捏相通的缺氧细胞毒性比（Hypoxic Cytotoxicity Ratio， HCR）的同期，露馅出比TPZ高20倍的细胞毒性。

纳米药物是具有纳米设施的颗粒，不错通过改变名义修饰物的性质，如引入靶向配体或团聚物包覆等神气，从而终了对特定组织或细胞的靶向传递。为了高效地将TPZP运输到肿瘤并减少对健康组织的反作用，经营者进一步将TPZP制备成具有纤维卵白靶向才调的纳米药物（FT11-TPZP-NPs）。

图2 FT11-TPZP纳米粒子的合成旅途：(a) PLG-g-PEG-DBCO/TPZP的合成道路；（b） FT11-TPZP-NPs的制备暗示图

同期，使用血管破裂剂CA4-NPs来加多肿瘤内的纤维卵白水平并加重肿瘤缺氧。通过与CA4-NPs归拢，FT11-TPZP-NPs好像在缺氧加重的肿瘤中无数富集并充分激活，以杀死肿瘤细胞。历程单剂量调理，FT11-TPZP-NPs + CA4-NPs在对CT26肿瘤模子的调理中露馅出98.1%的高羁系率，况且其中4/6的肿瘤被十足放手，进展出显耀的抗肿瘤后果。

该经营为擢升TPZ与其它HAP的抗肿瘤后果提供了新的想路。

在本经营中，依利特液相色谱仪（HPLC）及干系色谱柱耗材饰演了伏击扮装。经营团队使用了EClassical 3200、EClassical 3100以及SinoPak BEH AQ C18色谱柱来分裂和检测样品中的化合物。通过HPLC，他们对合成的化合物进行了纯度和结构证据，评估了纳米粒子的尺寸散布，测定了体外药物开释情况，分析了血凝块归拢推行的抑止，以及评估了药物的体内散布和抗肿瘤后果。